免疫检查点阻断疗法,原来依赖于这些细胞

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[好文分享:www.tt44.com]

瑞士洛桑大学Werner Held向导的研究团队判定出肿瘤内Tcf1+PD-1+CD8+ T细胞,这些细胞示意出干细胞样特征,并响应治疗性疫苗接种和免疫搜检点阻断免疫疗法,促进肿瘤掌握。
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在与病毒或癌症的历久匹敌中,精疲力竭的T细胞会逐渐损失功能,这种状况被称为T细胞耗竭。在目前大热的免疫治疗中,搜检点阻断会促进肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞的增殖。不外,这种现象背后的机理仍不清楚。


瑞士洛桑大学Werner Held向导的研究团队判定出肿瘤内Tcf1+PD-1+CD8+ T细胞,这些细胞示意出干细胞样特征,并响应治疗性疫苗接种和免疫搜检点阻断免疫疗法,促进肿瘤掌握。


这篇题为“Intratumoral Tcf1+PD-1+CD8+ T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy”的文章揭橥在《Immunity》杂志上。


文章提纲

搜检点阻断介导了肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞(TIL)的增殖回响。这种回响的起原仍不清楚,因为慢性活化促进了T细胞的终末分化,也就是T细胞耗竭。研究人员此次判定出肿瘤回响性TIL的亚群,它们示意出耗竭细胞和中枢记忆细胞的标记,也就是表达搜检点卵白PD-1和转录因子Tcf1。


他们发现,Tcf1+PD-1+ TIL介导了免疫治疗时的增殖回响,发生了Tcf1+PD-1+细胞和分化的Tcf1?PD-1+细胞。Tcf1+PD-1+ TIL的消融限制了对免疫治疗的响应。Tcf1不是发生Tcf1+PD-1+ TIL所必需的,但对于维持这些细胞的干细胞样功能是必需的。


他们在黑色素瘤患者血液的肿瘤回响性CD8+ T细胞和原发性黑色素瘤的TIL中检测到人Tcf1+PD-1+细胞。是以,免疫搜检点的阻断不依靠于T细胞耗竭法式的逆转,而是依靠于干细胞样TIL亚群的增殖。


配景

CD8+ T细胞在某些肿瘤中的浸润水平能够展望患者的总生存率,表明淋巴细胞可限制肿瘤生长。尽管如斯,大多数浸润的肿瘤仍有进展,表明这种自发的抗肿瘤免疫回响平日不足以掌握肿瘤。免疫治疗旨在增加抗肿瘤的免疫应答,以诱导持久的肿瘤掌握。今朝的方式包罗过继性T细胞治疗以及按捺性受体(免疫搜检点)的阻断。


在与病毒或肿瘤的历久匹敌中,T细胞的功能会逐渐损失(称为T细胞耗竭)。它们失去效应功能,并诱导T细胞功能的负向调节剂PD-1。平日这种耗竭的表型被认为是终末分化的细胞,它们损失扩增能力,且寿命短暂。然而,阻断PD-1后肿瘤内CD8+ T细胞显现增殖,这与终末分化的概念存在矛盾。


为此,研究人员想认识自发或免疫治疗引起的抗肿瘤CD8+ T细胞回响是否涉及到记忆性CD8+ T细胞组分,若是是如许,这些细胞是否属于肿瘤微情况的一部门。


Tcf1的缺乏减弱了肿瘤掌握

为了确定CD8+ T细胞对肿瘤的回响是否涉及到记忆成分,研究人员检测了这些回响是否依靠转录因子Tcf1,它对中枢记忆性CD8+ T细胞的形成和功能至关主要。他们将野生型WT或Tcf7-/- CD8+ T细胞过继转移到幼稚C57BL/6(B6)小鼠中。一天后,在这种P14嵌合体小鼠皮下植入表达LCMV gp33的B16黑色素瘤细胞。这种方式可用来追踪肿瘤特异性的CD8+ T细胞,并确定这些细胞及其亚群是否与肿瘤掌握有关。


在肿瘤可触摸时,他们行使gp33肽来免疫小鼠。疫苗接种以及WT或Tcf7-/- P14细胞的组合导致肿瘤大约在一周后短暂消退。他们发现,与WT P14细胞比拟,Tcf7-/- P14细胞的珍爱感化是短暂的。在治疗终点时,WT中肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞的品貌比Tcf7-/- P14高10倍。是以,缺乏Tcf7的P14 TIL在疫苗接种早期品貌高,但随后下降,这与肿瘤掌握的削减存在关系。


肿瘤特异性TIL包含大量Tcf1+PD-1+ 和Tcf1-PD-1+ CD8+ T细胞

因为耽误的肿瘤掌握依靠于Tcf1,研究人员接着判定接种疫苗和未治疗的小鼠中WT P14细胞中Tcf1的表达。幼稚P14细胞示意为平均的Tcf1+。雷同地,当未治疗小鼠显现可触摸的肿瘤时,大部门P14 TIL为Tcf1+,但也表达PD-1。当肿瘤中等巨细时,Tcf1+PD-1+ P14 TIL的品貌增加8倍,但当肿瘤增大至1 cm3时,其品貌下降。


他们为显现肿瘤的小鼠上接种治疗性疫苗,一周后,Tcf1+PD-1+ P14 TIL强烈扩增(176倍),而且这些细胞在终点时仍然以很高的数量存在。P14 TIL还包含相当量的Tcf1-PD-1+亚群,它们与Tcf1+PD-1+ TIL平行扩增和削减。经由GFP标记实验,他们还发现Tcf1+PD-1+ TIL构成型地存在于肿瘤中。跟着肿瘤进展,它们的品貌瞬时增加,而且经由治疗性疫苗接种而进一步扩增。


Tcf1+CD8+ T细胞在肿瘤掌握中的感化

为了评估肿瘤特异性Tcf1+CD8+ T细胞在免疫应答和肿瘤掌握中的主要性,研究人员托付赛业生物(Cyagen)生成了一种小鼠品系,许可在体内选择性消融表达Tcf1的细胞。他们将白喉毒素受体(DTR)T2A GFP融合基因插入含有Tcf7基因座的BAC中,制备出Tcf7DTR-GFP转基因小鼠。接着,他们生成了Tcf7DTR-GFP P14嵌合体小鼠,并植入B16-gp33肿瘤细胞。白喉毒素(DT)处理可以有效去除GFP+ P14 TIL,但对GFP- P14 TIL的品貌无影响。


他们之后用DT处理荷瘤小鼠,并再次免疫接种。DT露出使得表达GFP或Tcf1卵白的P14细胞几乎消散,而Tcf1- P14细胞的品貌也降低。这表明Tcf1+细胞维持了Tcf1- TIL的发生。Tcf7DTR-GFP P14嵌合体小鼠在处死时肿瘤的体积和重量都较低。比拟之下,当Tcf1+ P14细胞被消融时肿瘤显现进展。这些数据表明,肿瘤特异性Tcf1+PD-1+ CD8+ T细胞是形成抗肿瘤免疫力所必需的。


如斯看来,治疗性疫苗的接种所带来的肿瘤掌握依靠于肿瘤特异性Tcf1+PD-1+CD8+ T细胞的存在。之后,研究人员又经由一系列实验,证实了切实是瘤内细胞而不是外周细胞的进献。


对免疫搜检点阻断疗法的响应

在动物模型和癌症患者中,共按捺受体(如PD-1和CTLA-4)的阻断能够介导T细胞依靠的肿瘤消退。然而,这种治疗干涉背后的分子机制仍不清楚。研究人员猜测,Tcf1+ CD8+ T细胞或者在免疫搜检点阻断疗法中施展感化。


他们使用了Tcf7DTR-GFP P14嵌合体小鼠,行使FTY720来防止新的T细胞流入肿瘤,并行使白喉毒素(DT)来消融Tcf1+ P14 TIL。与对照小鼠比拟,搜检点阻断疗法使Tcf1+和Tcf1- P14 TIL的品貌增加10倍以上。Tcf1+ TIL的消弭则大大削减了Tcf1- P14 TIL的品貌。是以,搜检点阻断扩增了肿瘤内Tcf1+ TIL,而这些细胞是发生分化的Tcf1- TIL所必需的。


肿瘤内Tcf1+PD-1+CD8+ T细胞具有干细胞和耗竭细胞的特征

考虑到Tcf1+PD-1+ TIL对于肿瘤掌握的主要性,研究人员对这些细胞进行了分子判定。他们经由功能剖析发现,Tcf7GFP+ TIL具有扩增、分化和再生Tcf7GFP+细胞的潜力。与这些干细胞样特征一致,RNA-seq剖析也发现Tcf7GFP+ P14 TIL的转录本与成体干细胞或造血干细胞表达的部门基因显着重叠。同时,Tcf7GFP+ TIL也表达了多个耗竭标记物(Lag3、Pdcd1、CTLA4),而Tcf7GFP- TIL还选择性地表达了更多的耗竭相关基因,表明这些基因的表达与分化相关。


黑色素瘤患者中存在Tcf1+PD-1+CD8+ T细胞

之后,研究人员又对黑色素瘤患者的外周血CD8+ T细胞以及原发性黑色素瘤进行剖析,切实检测到Tcf1+PD-1+CD8+细胞。单细胞RNA-seq数据表明,人黑色素瘤含有TCF7+PDCD1+CD8A+ TIL,其基因表达谱与小鼠模型中判定出的细胞相似。经由TCGA数据库的调集剖析,他们认为TCF7/PDCD1特征与患者生存率的改善相关。


研究人员认为,这项研究揭示了共表达Tcf1和PD-1的肿瘤内CD8+ T细胞在免疫治疗中施展要害感化。研究究竟有助于人们认识免疫干涉若何影响抗肿瘤的免疫应答。这些干细胞样细胞的判定有望进一步改善所有类型的癌症免疫治疗。


参考文献:

Intratumoral Tcf1+PD-1+CD8+ T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy



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